靶向人类表皮生长因子受体２(HER2)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物。Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于临床乳腺癌的治疗。TKI药物常见不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等。积极有效地管理药物不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有利于提高患者的依从性和治疗疗效。 今天我们一起深入了解抗HER2的TKI药物所致腹泻的相关信息，认清其“外强中干”的本质。 TKI靶向作用于HER蛋白家族，该蛋白家族成员广泛分布于人体各个器官，发挥不同的生理功能。虽然TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，但已有研究显示，在肠道上皮细胞中，主要因TKI的靶向EGFR的作用或脱靶毒性最终导致了腹泻的发生1。同时专家针对已有的研究进行汇总提示，腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻2。简而言之，TKI药物在靶向治疗的同时也可能抑制了肠道中EGFR的正常生理功能，而EGFR通过直接或间接的作用参与了肠道的液体平衡，其功能的抑制使得肠内液体失衡，最终导致了腹泻的发生。 TKI药物中腹泻是最为常见的不良反应，甚至有患者反映会出现一天多达7至8次(CTCAE中评估为3级)的腹泻。而研究数据中也显示≥3级的腹泻发生率为6.0%-40.0%。Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨的腹泻发生率为45-79.7%，3级及以上发生率为6-20.7%；奈拉替尼、吡咯替尼相关腹泻的发生率高于拉帕替尼；奈拉替尼单药辅助治疗，腹泻发生率95.4%，3级及以上发生率为40%；吡咯替尼联合卡培他滨的腹泻发生率为96.9-98.7%，3级及以上为15.4-30.8%。 图1.乳腺癌患者靶向HER2的TKI腹泻发生率(%) 正确看待腹泻，尽管TKI药物很容易导致腹泻，但大多数患者腹泻程度较轻，并具有以下可控的特点： 发生早 (TKI相关的腹泻均发生在用药早期，绝大多数腹泻在用药第一周至第一月内发生)2 时间短 (患者发生3级腹泻中位持续时间为2天)3 远期无 (随着治疗时间延长，腹泻发生率显著下降，一个月后发生率大幅降低)2 可预防 (奈拉替尼的Control研究提示3，治疗开始给予洛哌丁胺预防性用药可以显著降低腹泻发生率) 2020年10月，中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会共识专家组在中华肿瘤杂志上刊登了《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体２酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识》，其中详细介绍了各级腹泻的处理原则，为解决TKI腹泻提供指导建议。 积极有效的腹泻不良反应管理将有助于患者得到最大治疗获益 开始TKI药物治疗时，可嘱患者以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主2。 ? 第一疗程无≥３级腹泻患者可恢复正常均衡饮食 ? 腹泻严重(≥３级)时，应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物，避免饮酒 患者出现腹泻时，应注意补液支持，预防脱水2。 ? 出现1-2级腹泻且可经口进食时，建议每天饮用1-1.5Ｌ 等渗液体 ? 出现≥３级腹泻时，可静脉补液，建议患者每天维持约2L 的液体摄入 腹泻症状较轻时，可给予洛哌丁胺(易蒙停)，也可根据个体化诊疗原则联合用药进行止泻处理，推荐治疗方案见下表。 本节内容仅供参考，具体用药请遵循医嘱 参考文献： 1. Bowen JM. Curr Opin Support Palliat Care. 2013 Jun;7(2):162-7. 2. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识.中华肿瘤杂志.2020;42(10):798-806. 3. Barcenas CH, et al. Ann Oncol. 2020 Sep;31(9):1223-1230. 4. EGFR-TKI不良反应管理专家共识.中国肺癌杂志.2019;22(2):57-81. 5. Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019 May;175(1):5-15. 6. Gao JJ, Tan M, Pohlmann PR, Swain SM. Clin Breast Cancer. 2017 Feb;17(1):76-78.
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